farmacogenomica

Diversidad genética en Poblaciones Mexicanas

La variabilidad individual a la respuesta a fármacos es multifactorial, y se sabe que la información predeterminada genéticamente es responsable en un 25% a un 95% de la forma en que responde un paciente a la terapia farmacológica. Está variabilidad en la respuesta a fármacos está fuertemente influenciada por el componente étnico. Se han reportado al menos 29 fármacos que provocan respuestas diferentes entre distintos grupos étnicos. Esto hace necesario validar y estandarizar las frecuencias de las variantes genéticas que causan las diferencias observadas entre las poblaciones.

 

México es repositorio de una amplia diversidad genética humana, representada por diferentes grupos indígenas nativos y el alto nivel de mestizaje entre éstos, así como el originado por la mezcla con diversos grupos europeos, de oriente medio (libaneses, árabes), africanos, asiáticos y latinoamericanos.

Una reciente investigación sobre la diversidad genómica poblacional en México, permitió conocer los niveles de heterogeneidad genética (HET) entre y dentro de siete grupos mestizos mexicanos. El análisis realizado comparó los valores de HET de estas siete poblaciones con los resultados del proyecto HapMap, el cual contiene la descripción de las variaciones genéticas más frecuentes en el genoma de las poblaciones europea, asiática y africana (Figura 1). El estudio reveló la presencia de una considerable diversidad genética entre las subpoblaciones mestizas mexicanas analizadas, la cual está relacionada a una distribución diferencial de los componentes ancestrales amerindio y europeo principalmente, aunque también contribuye el africano dentro de ciertos subgrupos (Figura 2).

Figura 1. Diversidad genética medida por heterocigosidad (HET) en mexicanos y poblaciones del HapMap. Los estados participantes se seleccionaron de tal forma que incluyeran las regiones Norte, Centro, Centro-Golfo, Centro-Pacífico y Sur de México. Se presentan valores promedio de heterocigosidad para amerindios zapotecos (ZAP); seis subpoblaciones mestizas mexicanas: Guanajuato (GUA), Guerrero (GUE), Sonora (SON), Veracruz (VER), Yucatán (YUC) y Zacatecas (ZAC); y poblaciones HapMap (), Africana (YRI), europea y JPT-CHB japonesa-china). Fuente e imagen: Silva-Zolezzi I., Hidalgo-Miranda A., Estrada-Gil J., et al. PNAS 2009, pnas.0903045106.

Figura 2. Análisis de estructura poblacional utilizando 1,814 AIMs. A) Proporciones ancestrales individual. Cada línea vertical representa un individuo en un apoblación dada. Las contribuciones de poblaciones ancestrales tiene un código de color: amarillo=europeo (EUR), verde=africano (AFR), naranja=asiático oriental (EA), y azul=amerindio (AMI) para seis subpoblaciones mestizas mexicanas: Guanajuato (GUA), Guerrero (GUE), Sonora (SON), Veracruz (VER), Yucatán (YUC) y Zacatecas (ZAC). B) Contribuciones ancestrales promedio en subpoblaciones mestizas mexicanas. Se observaron diferencias significativas en las proporciones ancestrales principalmente para contribuciones europeas (EUR) y amerindia (AMI). Fuente e imagen: Silva-Zolezzi I., Hidalgo-Miranda A., Estrada-Gil J., et al. PNAS 2009, pnas.0903045106.


Dentro del mismo estudio se identificaron 89 alelos privados comunes, que están ausentes en las poblaciones del HapMap, pero presentes en por lo menos una subpoblación mexicanas mestiza y 86 en los amerindios mexicanos representados por el grupo de zapotecos. Aun cuando el número de alelos privados fue similar en los seis estados, se observaron diferencias en la proporción de variantes con altas frecuencias (Figura 3).

Figura 3. Distribución de frecuencias de polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs) privados para mexicanos comparado con poblaciones Hap-Map. Se definieron los SNPs privados como aquellos que presentan MAF > 0.05 (Major Allele Frecuency) en al menos una subpoblación mexicana, pero que está ausente en todas las poblaciones HapMap. Cada barra representa la distribución de frecuencias de todos los SNPs privados (n=89) para cada subpoblación mexicana. Fuente e imagen: Silva-Zolezzi I., Hidalgo-Miranda A., Estrada-Gil J., et al. PNAS 2009, pnas.0903045106.

 

En cuanto a los haplotipos presentes, el análisis realizado mostró que los mexicanos comparten 64% con la población de origen africano, 74% con japonés y chino, y 81% con el europeo. La proporción de haplotipos compartidos aumentó a 96% cuando se utiliza como referencia la combinación de las cuatro poblaciones del HapMap.

Investigación farmacogenómica en poblaciones mexicanas.

Durante la última década se han realizado en diferentes instituciones de investigación y salud de México diversas investigaciones sobre farmacogenómica y medicina genómica (Tabla 1). Esto estudios están permitiendo identificar las frecuencias de las variaciones genéticas relacionadas con la respuesta a fármacos en poblaciones mexicanas específicas.


Tabla 1.
Instituciones mexicanas que realizan investigación en farmacogenómica y medicina genómica.

Las investigaciones farmacogenómicas dirigidas a poblaciones mexicanas se han enfocado principalmente en las principales enzimas metabolizadoras de fármacos de la familia del citocromo P450, y en algunos casos su relación con padecimientos médicos específicos. A continuación se mencionan algunos ejemplos de estas investigaciones, los cuales cabe mencionar han sido obtenidos en su mayoría por grupos de trabajo de investigadores mexicanos.

El citocromo CYP3A4 es una enzima que se expresa solamente en el humano y participa en el metabolismo de aproximadamente el 50% de todos los fármacos de uso terapéutico actual. Se encontró que el 8% de la población tepehuana amerindia del norte de México y el 8.8% de los mestizos mexicanos acarrean el alelo CYP3A4*1B (variante asociada con una mayor incidencia de cáncer de próstata), en tanto que están ausentes los alelos CYP3A4*4, *5 (variantes que provocan un decremento en el metabolismo del cortisol) y CYP3A4*18 (asociada con mayor actividad catalítica de la testosterona y el insecticida clorpirifós). Sólo un sujeto del grupo mestizo fue heterocigoto para el alelo CYP3A4*2, la variante que provoca un aclaramiento inferior de la nifedipina, usada en tratamientos cardiovasculares. Las frecuencias de CYP3A4*1B reportadas para estas poblaciones mexicanas, fueron similares a las reportadas para caucásicos, pero diferentes de las observadas para las poblaciones africana y asiática.

También se ha estudiado al gen CYP2D6, quien metaboliza aproximadamente el 25% de los fármacos comercialmente disponibles. Las frecuencias alélicas muestran diferencias significativas, por ejemplo CYP2D6*10 tiene una frecuencia del 12.45% en las personas de la Ciudad de México, y sólo del 2.3% en las de Durango.

En cuanto a la enzima N-acetiltransferasa (NAT), existe variabilidad genética que resulta en aumento o disminución de su actividad metabólica. Esta variabilidad provoca que los individuos homocigotos para alelos mutantes presenten el fenotipo de acetilación lento, los heterocigotos presentan acetilación intermedia y los homocigotos normales actividad rápida. En un estudio con población mestiza mexicana se encontró que la frecuencia alélica de NAT2*4 es similar a la de los hispanos, y mayor que en africanos. El alelo NAT2*5B es más frecuente que en japoneses pero menor que en caucásicos, africanos e hispanos. Para el alelo NAT2*5A su frecuencia es similar a la de caucásicos y mayor que en africanos, en tanto que NAT2*5C es menor comparada con las mismas poblaciones. La variante NAT2*6A es menor que en otras poblaciones y NAT2*6C es similar a la de los árabes y menor que los hindúes.

Los ejemplos mencionados, así como los resultados de otros trabajos de investigación farmacogenómica realizadas hasta la fecha, hacen evidente la existencia de una amplia diversidad genética en las poblaciones mexicanas. Esto apunta a que es necesario conocer y definir las frecuencias de las variantes genéticas asociadas a la respuesta a fármacos de, al menos, los principales grupos poblacionales mexicanos. Conocer dichas frecuencias y sus patrones de distribución, permitirá definir subgrupos de pacientes, lo que ayudará a potenciar los beneficios clínicos que ofrece la farmacogenómica.

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