farmacogenomica

Variaciones Genéticas y Farmacogenómica

En combinación con factores como el medio ambiente, la dieta y la edad, las variaciones genéticas influyen en la seguridad y la eficacia de los fármacos. Las variaciones genéticas pueden afectar a los receptores celulares de la droga, a los mecanismos para su transporte, a su farmacocinética y/o su farmacodinámica. Debido a estas variaciones, en muchos pacientes no se logra el efecto terapéutico esperado, en tanto que otros experimentan reacciones adversas a los medicamentos (RAM), los cuales son una causa importante de mortalidad y morbilidad.

Existen varios genes involucrados en el metabolismo y respuesta a fármacos. Los más comunes son los genes de la familia del Citocromo P450 (CYP2), que codifican enzimas que controlan el metabolismo de más del 70% de los fármacos de prescripción. Los tres principales genes responsables del metabolismo de fármacos son CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Las enzimas codificadas por los genes CYP se localizan principalmente en el retículo endoplásmico y en las mitocondrias de las células hepáticas y del intestino delgado, además de estar en otras células del organismo. Las enzimas CYP450 de las mitocondrias son responsables de la síntesis y degradación (metabolismo) de varios tipos de moléculas intracelulares endógenas. Las enzimas localizadas en el retículo endoplásmico están destinadas principalmente al metabolismo de moléculas externas, donde destacan los fármacos.

Las variaciones genéticas o mutaciones que se producen en al menos el 1% de la población son llamados polimorfismos, y las variaciones que afectan a un sólo nucleótido se conocen como polimorfismos de nucleótido único, o SNPs (por Single Nucleotide Polymorphisms).

Se han identificado y caracterizado diferentes SNPs en los principales genes metabolizadores de fármacos (CYP2C9, CYP2D6 yCYP2C19). Los polimorfismos de los genes CYP450 provocan diferencias en la actividad de las enzimas que codifican, siendo por tanto responsables de que el fármaco alcancen los niveles sanguíneos terapéuticos óptimos, así como de su eliminación adecuada. Al día de hoy, se conocen en el humano algunos SNPs relacionados directamente con las respuestas diferenciales a ciertos fármacos. La presencia y combinación de estos SNPs da lugar a diferentes fenotipos metabolizadores.

En términos generales, y según el gen implicado y su polimorfismo, los medicamentos pueden ser metabolizados en tiempo y forma adecuada (metabolizador extensivo), de forma intermedia (metabolizador intermedio), escasa (metabolizadores pobres) o rápida (metabolizador ultrarrápido). Cuando un polimorfismo causa una metabolización escasa, el fármaco permanece activo más tiempo y se necesita una dosis menor a la estándar para obtener el efecto farmacológico deseado, mientras que el uso de la dosis normal puede provocar efectos secundarios indeseables. Cuando un polimorfismo causa una degradación rápida, se requiere una dosis mayor para obtener el efecto terapéutico esperado.

Además de los genes de citocromos, existen otros genes que afectan la respuesta a fármacos. Dichos genes codifican moléculas reguladoras tales como neurotransmisores, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento, así como proteínas celulares transportadoras y acarreadoras, canales iónicos, proteínas estructurales y factores de transcripción. Las variaciones en estos genes pueden conducir a una mala respuesta y/o reacciones adversas a los medicamentos, mediante la desactivación, inactivación, interferencia o inducción errónea de los mecanismos de señalización y/o la maquinaria celular requeridos para responder adecuadamente a la droga; o por causar efectos secundarios que impiden el uso continuado de la droga.

Documentos relacionados

Cytochrome P4502C9 - an enzime of major importance in human drug metabolism

Drug-metabolizing enzymes evidence for clinical utility of pharmacogenomics tests

Ejemplo de Clopidogrel

Respuesta a medicamentos

Pharmacogenomics of CYP2D6 - molecular genetics interethnic differences and clinical importance

The role of genetics in drug dosing